ACZ885: Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στοχεύοντας στη φλεγμονή

Οι ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου και φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση που έλαβαν θεραπεία με 150mg ACZ885 επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας, (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας μείωσης των λιπιδίων), παρουσίασαν σημαντική  μείωση (15%) στα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) , σύμφωνα με νέα μελέτη.

Η Novartis αποκάλυψε πρωτογενή δεδομένα από τη μελέτη CANTOS, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί τη χορήγηση ανά τρίμηνο ενέσεων ACZ885 (canakinumab) σε άτομα με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου και φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση, όπως μετρήθηκε από τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP) ≥2mg/L, ενός γνωστού δείκτη φλεγμονής.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο είτε μία από τις τρεις δόσεις του ACZ885 σε συνδυασμό με τρέχουσες καθιερωμένες θεραπείες, με το 91% αυτών να λαμβάνει στατίνες για τη μείωση των επιπέδων των λιπιδίων. Η μελέτη έδειξε ότι το ACZ885 οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 15% στον κίνδυνο μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), ένα σύνθετο σημείο που αποτελείται από το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό και τον καρδιαγγειακό θάνατο, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (τιμή p=0,021). Αυτό το όφελος διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (διάμεση παρακολούθηση 3,7 ετών) και παρέμεινε σταθερό στις σημαντικές προκαθορισμένες βασικές υποομάδες. Η μελέτη πέτυχε το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη δόση των 150mg ACZ885. Η δόση των 300mg έδειξε παρόμοιες επιδράσεις και η δόση των 50mg ήταν λιγότερο αποτελεσματική. Τα ευρήματα της μελέτης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESC) και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The New England Journal of Medicine. Οι λεπτομέρειες των επιπλέον ευρημάτων για τον καρκίνο του πνεύμονα στη μελέτη CANTOS επίσης παρουσιάστηκαν στο ESC και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The Lancet.

«Τα αποτελέσματα της μελέτης CANTOS είναι εξαιρετικά καθώς έχουμε πλέον σαφή στοιχεία σύμφωνα με τα οποία, πέραν της μείωσης της χοληστερόλης, η στόχευση της φλεγμονής μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου των ασθενών και ίσως ακόμα και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα», δήλωσε ο Δρ. Paul Ridker, MD, Επικεφαλής ερευνητής της μελέτης CANTOS και Διευθυντής του Κέντρου Πρόληψης Καρδιαγγειακής Νόσου στο νοσοκομείο Brigham and Women’s Hospital. «Εκ μέρους όλης της ομάδας της μελέτης, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους ιατρούς και παρόχους υγείας των κέντρων που συμμετείχαν στην κλινική μελέτη και φυσικά τους χιλιάδες ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη σε αυτά τα χρόνια, για το πάθος και την αφοσίωσή τους στην προώθηση της σημαντικής αυτής έρευνας».

«Τα δεδομένα αυτά αποτελούν ένα σημαντικό ορόσημο γιατί δείχνουν ότι η επιλεκτική στόχευση της φλεγμονής με το ACZ885 μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και ότι το ACZ885 μπορεί να αποτελέσει μία σημαντική ανοσο-ογκολογική θεραπεία στόχευσης της IL-1β στον καρκίνο του πνεύμονα», δήλωσε ο Vas Narasimhan, Global Head Drug Development και Chief Medical Officer της Novartis. «Ανυπομονούμε να υποβάλλουμε τα δεδομένα της μελέτης CANTOS στις ρυθμιστικές αρχές για έγκριση σε καρδιαγγειακές νόσους και να ξεκινήσουμε νέες μελέτες φάσης ΙΙΙ στον καρκίνο του πνεύμονα.»

ε περισσότερους από 10.000 ενταγμένους ασθενείς στη μελέτη κατά το διάστημα των τελευταίων έξι ετών, η μελέτη CANTOS ήταν μία από τις μεγαλύτερες σε συμμετοχή ασθενών και διάρκεια κλινικές μελέτες στην ιστορία της Novartis. Το επιπλέον θετικό όφελος που παρατηρήθηκε στη μελέτη CANTOS ήταν η μείωση στον αριθμό των ασθενών που έχρηζαν μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης λόγω ασταθούς στηθάγχης, ένα από τα συστατικά του κύριου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου MACE τεσσάρων σημείων. Η θεραπεία με 150mg ACZ885 οδήγησε σε:

–           17% μείωση στο σχετικό κίνδυνο σύνθετου μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης (p <0,005)

–           36% μείωση στο σχετικό κίνδυνο νοσηλείας για την ασταθή στηθάγχη που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης, ως συστατικό αυτού του σύνθετου καταληκτικού σημείου (p <0,021)

–           32% μείωση στο σχετικό κίνδυνο οποιασδήποτε στεφανιαίας επαναγγείωσης (p <0,001), το οποίο ήταν διερευνητικό καταληκτικό σημείο

Ο χρόνος έως την ολική θνητότητα εκτιμήθηκε επίσης ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη, με τη δόση των 150mg ACZ885 να επιδεικνύει 8% μείωση, η οποία δεν έφτασε σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Το άλλο κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο – η έναρξη του διαβήτη – ήταν ουδέτερο.

Μία υπο-ανάλυση της μελέτης έδειξε ότι το 50% των ασθενών που πέτυχε τιμή hsCRP κάτω από τη διάμεση τιμή στους τρεις μήνες μετά από την πρώτη ένεση εμφάνισε 27% μείωση σχετικού κινδύνου στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο MACE.

Τα συνολικά ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων (AE), σοβαρών AE και διακοπών λόγω AE ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο σε όλες τις δόσεις του ACZ885.  Κατά τη μέση διάρκεια παρακολούθησης 3,7 ετών, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 11,3% έναντι 10,2%, ενώ κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 6,4% έναντι 7,1% των συμμετεχόντων (ACZ885 150mg έναντι εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Στη δόση των 300 mg, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 11,7% έναντι 10,2%, ενώ κακοήθειες αναφέρθηκαν στο 6,7% έναντι 7,1% των συμμετεχόντων (ACZ885 300mg έναντι εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα). Θανατηφόρες λοιμώξεις σημειώθηκαν σε περίπου 1 ανά 1.000 ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Αν και σπάνιες, οι θανατηφόρες λοιμώξεις ήταν περισσότερο συχνές στη συνδυασμένη ομάδα του ACZ885 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Από την άλλη πλευρά, οι θάνατοι από καρκίνο υποδιπλασιάστηκαν με το ACZ885 με αποτέλεσμα να υπάρξει μη σημαντική μείωση στον θάνατο από κάθε αιτία.

Σχετικά με τη μελέτη CANTOS (NCT01327846)

Η μελέτη CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) (NCT01327846) είναι μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κατευθυνόμενη από συμβάντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα των τριμηνιαίων υποδόριων ενέσεων ACZ885 (επίσης γνωστό ως canakinumab) σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία στην πρόληψη των επανεμφανιζόμενων καρδιαγγειακών συμβάντων σε 10.061 ανθρώπους με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) και με επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (hsCRP) ≥2mg/L. Η μελέτη αξιολόγησε τρεις διαφορετικές δόσεις του ACZ885 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάντος (MACE), ενός σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του σύνθετου καταληκτικού σημείου που αποτελείται από τον καρδιαγγειακό θάνατο, το μη θανατηφόρο ΕΜ, το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό και τη νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης, το χρόνο έως τη νέα εμφάνιση διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με προδιαβήτη κατά την τυχαιοποίηση, το χρόνο έως την εμφάνιση μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού ή ολικής θνητότητας και το χρόνο ως την ολική θνητότητα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 3,7 έτη. Η μελέτη διήρκεσε περίπου έξι έτη.